CAR-T-Zelltherapien sind bislang vor allem bei bestimmten Blut- und Lymphdrüsenkrebserkrankungen erfolgreich. Bei soliden Tumoren ist es schwieriger, geeignete Zielstrukturen zu finden, die auf Krebszellen häufig vorkommen und gesundes Gewebe möglichst wenig betreffen. Ein Team der Medizinischen Fakultät Heidelberg, des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums hat deshalb einen anderen Suchansatz erprobt.
2.200 Tumorproben führen zum Protein MPZL1
Die Forschenden suchten nicht ausschließlich nach Genveränderungen, die das Tumorwachstum direkt antreiben. Stattdessen untersuchten sie vervielfältigte Genabschnitte darauf, ob die zugehörigen Proteine in großer Menge auf der Oberfläche von Krebszellen sitzen und damit für CAR-T-Zellen erreichbar sind.
Bei der Auswertung von 2.200 Tumorproben verschiedener Krebsarten sowie Proben gesunder Gewebe rückte das Gen MPZL1 in den Mittelpunkt. Nach Angaben des Forschungsteams befindet es sich in einer Chromosomenregion, die bei mehreren soliden Tumoren häufig vervielfältigt ist. Entsprechend trugen viele Tumorzellen große Mengen des MPZL1-Proteins auf ihrer Oberfläche, gesundes Gewebe dagegen deutlich weniger.
CAR-T-Zellen greifen MPZL1-positive Krebszellen an
Im Labor statteten die Forschenden CAR-T-Zellen mit einem künstlichen Rezeptor aus, der MPZL1 erkennt. Die veränderten Immunzellen zerstörten Tumorzellen mit hoher MPZL1-Dichte. Untersucht wurden unter anderem Zellmodelle von Leber-, Brust-, Lungen- und Bauchspeicheldrüsenkrebs sowie Glioblastomen. Fehlte das Zielprotein, fiel der Angriff weitgehend aus.
Auch in zwei Mausmodellen bildeten sich MPZL1-positive Tumoren nach einer einmaligen Gabe der CAR-T-Zellen stark zurück. In Gewebeproben von Patientinnen und Patienten drangen die Zellen in MPZL1-positive Tumorbereiche ein und zeigten Zeichen einer Immunaktivierung. Die in Nature Communications veröffentlichte Arbeit beschreibt damit einen vorklinischen Forschungsansatz, keine bereits verfügbare Behandlung.
Sicherheitsfrage ist noch nicht ausreichend geklärt
Die wichtigste Einschränkung betrifft mögliche Schäden an gesundem Gewebe. Die konstruierten CAR-T-Zellen erkennen menschliches MPZL1, nicht aber die entsprechende Variante bei Mäusen. Unerwünschte Wirkungen auf normale Organe konnten in den Mausversuchen daher nur eingeschränkt untersucht werden.
Aus den Ergebnissen lässt sich weder eine Wirksamkeit noch eine ausreichende Sicherheit bei Krebspatientinnen und -patienten ableiten. Vor einer klinischen Anwendung wären weitere Untersuchungen und anschließend kontrollierte Studien notwendig. Auch die Frage, bei welchen Tumorarten und welcher MPZL1-Dichte das Verhältnis zwischen möglichem Nutzen und Risiko günstig sein könnte, ist offen.
Neuer Suchweg für weitere Zielstrukturen
Der größere Erkenntnisgewinn liegt deshalb zunächst in der Methode: Oberflächenproteine aus vervielfältigten Chromosomenabschnitten könnten zusätzliche Kandidaten für Immuntherapien liefern, selbst wenn die zugehörigen Gene keine klassischen Krebstreiber sind. Ob sich dieses Prinzip auf weitere Zielstrukturen übertragen lässt, muss künftig geprüft werden.
Eine andere Heidelberger Forschungsarbeit untersuchte zuletzt, welche Eigenschaften von CAR-T-Zellprodukten mit dem Behandlungserfolg zusammenhängen könnten. Beide Arbeiten betreffen unterschiedliche Forschungsfragen und erlauben keine individuelle Therapieempfehlung.
