Der Ansatz zielt nicht darauf, vorhandenen Knochenabbau einfach zu bremsen. Die Ulmer Arbeitsgruppen suchten nach einem molekularen Schalter, mit dem sich knochenbildende Zellen stärker aktivieren lassen. Dabei stießen sie auf den Rezeptor AXL: Wird seine Aktivität vermindert, reifen sogenannte Osteoblasten schneller und lagern mehr mineralisierte Knochensubstanz ein.
Das klingt nach einem möglichen neuen Weg gegen Osteoporose. Der entscheidende Abstand zur medizinischen Anwendung ist aber groß. Die im Fachjournal „Bone Research“ veröffentlichte Arbeit untersuchte Zellen von Mäusen und junge, gesunde Mäuse – keine Patientinnen und Patienten und auch kein etabliertes Tiermodell einer alters- oder hormonbedingten Osteoporose.
Ein Screening von 719 Kinasen führte zu AXL
Am Anfang stand eine breit angelegte Suche nach Enzymen, die die Entwicklung von Osteoblasten steuern. Die Forschenden schalteten in primären Knochenzellen von Mäusen mithilfe von RNA-Interferenz nacheinander 719 Kinasen herunter. AXL fiel dabei als negativer Regulator auf: In unreifen Knochenzellen war der Rezeptor besonders aktiv, während seine Expression im Verlauf der Reifung abnahm.
Das Team prüfte den Befund auf zwei Wegen. Zum einen wurde das Axl-Gen in den Zellen gezielt gedämpft. Zum anderen behandelten die Forschenden die Zellen mit BGB324, auch Bemcentinib genannt, einem kleinen Molekül, das AXL hemmt. Beide Verfahren verstärkten Marker der Osteoblasten-Reifung und die Mineralisierung im Labor. Bei der höheren getesteten Wirkstoffkonzentration war der Effekt deutlicher als bei der niedrigeren.
Als möglicher Mechanismus rückte das Gen Isg15 in den Mittelpunkt. Nach der AXL-Hemmung stieg dessen Aktivität. Wurde Isg15 wiederum ausgeschaltet, ging ein Teil des Effekts auf die Knochenzell-Reifung verloren. Die Studie stützt damit einen Signalweg über AXL, ERK und ISG15. Sie schließt alternative Mechanismen allerdings nicht aus.
Zwei Wochen Behandlung veränderten vor allem den schwammartigen Knochen
Für den Tierversuch erhielten weibliche BALB/c-Mäuse BGB324 oder eine Kontrolllösung. In der Hauptgruppe wurde der Wirkstoff zwei Wochen lang zweimal täglich über eine Schlundsonde verabreicht. Pro Gruppe wurden sieben Tiere ausgewertet.
In Mikro-CT-Aufnahmen zeigten die behandelten Mäuse einen höheren Anteil trabekulärer Knochenmasse im Oberschenkelknochen und in einem Lendenwirbel. Trabekulärer Knochen ist das schwammartige Innengerüst, das besonders stoffwechselaktiv ist. Dicke und Zahl der Knochenbälkchen nahmen zu. Die Dicke der festen äußeren Knochenschicht veränderte sich im zweiwöchigen Hauptversuch dagegen nicht; auch an der Schädelkalotte fanden die Forschenden keine messbare Strukturänderung.
Weitere Messungen sprechen dafür, dass die Veränderung durch eine erhöhte Knochenbildung und nicht durch eine gebremste Knochenresorption entstand. Eine zusätzliche Versuchsgruppe wurde 28 Tage behandelt und bestätigte den grundsätzlichen Trend. Dennoch untersuchte die Arbeit weder die langfristige Knochenqualität noch, ob die Tiere tatsächlich seltener Frakturen erleiden.
Das Sicherheitssignal ist enger als die Formulierung „keine Nebenwirkungen“
Die Universität Ulm fasst zusammen, dass keine erkennbaren schädlichen Nebenwirkungen auftraten. In der Studie beruhte diese Einschätzung vor allem darauf, dass alle Tiere überlebten und ihr Körpergewicht stabil blieb. Das ist ein wichtiges, aber begrenztes Sicherheitsmaß.
Die Blutuntersuchungen zeigten zugleich weniger weiße Blutkörperchen, insbesondere weniger Lymphozyten und Granulozyten. Welche Bedeutung das bei längerer Behandlung hätte, klärt die Studie nicht. AXL wirkt außerdem nicht ausschließlich im Knochen. Der Rezeptor ist an Immunreaktionen, Entzündungsregulation und weiteren Zellprozessen beteiligt. Ein Eingriff kann deshalb Wirkungen außerhalb des Skeletts haben.
Die Autorinnen und Autoren weisen selbst auf einen weiteren Vorbehalt hin: Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen könnte eine AXL-Hemmung anders wirken als im gesunden Organismus. Zu prüfen wäre etwa, ob verstärkte Entzündungssignale den günstigen Effekt auf Osteoblasten abschwächen oder sogar umkehren.
Gesunde Mäuse beantworten die Osteoporose-Frage noch nicht
Die Versuchstiere waren neun bis zwölf Wochen alt und gesund. Osteoporose betrifft dagegen häufig ältere Menschen; bei Frauen spielt der Östrogenmangel nach der Menopause eine wichtige Rolle. Die Forschenden nennen deshalb ausdrücklich Alterung, Östrogenmangel und mechanische Entlastung als nächste notwendige Krankheitsmodelle.
Auch die Messgröße bleibt entscheidend. Mehr trabekuläre Masse bedeutet nicht automatisch einen belastbareren Knochen. Erst Untersuchungen zu Festigkeit, Materialqualität und Frakturwiderstand können zeigen, ob die Strukturveränderung einen klinisch relevanten Schutz verspricht.
Erfahrungen aus der Krebsforschung verkürzen nur einen Teil des Weges
BGB324 wird bereits in klinischen Studien der Onkologie untersucht. Vorhandene Daten zu Aufnahme, Verteilung und möglichen Risiken könnten eine spätere Prüfung bei Knochenerkrankungen erleichtern. Sie ersetzen aber keine eigene Dosisfindung und keine kontrollierten Studien bei Menschen mit Osteoporose.
Die Ulmer Arbeit identifiziert damit einen plausiblen Angriffspunkt für weitere Forschung, kein neues Medikament für die Praxis. Für Patientinnen und Patienten ändert sie derzeit weder die Diagnose noch die bestehende Behandlung.
